Domanda Alte dosi vit. D e protocollo Coimbra per autoimmuni

I polimorfismi dei VDR


La vitamina D è anche coinvolta nei processi di controllo della proliferazione e della differenziazione cellulare, nonchè nella immuno-modulazione. Nel sistema immunitario, ad esempio, la vitamina D promuove la differenziazione dei monociti ed inibisce la proliferazione dei linfociti attraverso l’increzione di citochine come IL-2 , l’IL12 e l’ interferon ”“γ. In alcuni tipi di cellule di carcinoma, la vitamina D ha dimostrato un’attività antiproliferativa.

Il polimorfismo Fok1 consiste in una sostituzione nucleotidica T-C a livello del codone di inizio della traduzione del gene VDR (ATG®ACG). Tale polimorfismo determina la traslazione di tre aminoacidi dal sito d'inizio della traduzione del gene con conseguente alterazione della relativa proteina, mancante di tre aminoacidi. Il nucleotide T viene anche definito allele f, mentre il nucleotide C viene definito allele F. La combinazioni di questi alleli puo produrre i genotipi ff (TT), Ff (CT) e FF (CC). Il genotipo FF (forma corta) provoca un aumento dell’attivazione della trascrizione. Il genotipo ff è stato associato ad una bassa BMD lombare in donne Ispano-Americane in età postmenopausale, Giapponesi, Nordamericane e Italiane.
Anche i fattori ambientali, come l’assunzione di calcio giornaliero, possono modulare gli effetti dei genotipi di FokI sulla BMD. I risultati ottenuti da tutti questi studi di associazione mostrano come i polimorfismi di VDR da soli non siano marcatori genetici utili per assegnare il rischio di Osteoporosi, sebbene risultino molto utili per spiegare la variabilità della BMD osservata nella popolazione.
Il polimorfismo BsmI, localizzato nell’introne 8 del gene VDR e consistente in una variazione nucleotidica A-G, è associato invece alla variazione della stabilità del trascritto e ad una diminuzione dei valore della BMD. Il nucleotide A viene anche definito allele B, mentre il nucleotide G viene definito allele b. La combinazioni di questi alleli puo produrre i genotipi BB (AA), Bb (AG) e bb (GG).I valori di densità più elevati sono risultati a carico dell’allele b, mentre il meno frequente allele B è risultato associato con valori di BMD inferiori. Quindi il genotipo BB predisporrebbe ad un basso livello di massa ossea. Inoltre, alcuni studi hanno dimostrato che il genotipo BB predispone ad un ridotto assorbimento di calcio a livello intestinale.
Il polimorfismo TaqI, localizzato nell’esone 9 del gene VDR, a livello del codone 352, consiste in una variazione nucleotidica T-C. . Il nucleotide T viene anche definito allele T, mentre il nucleotide C viene definito allele t. La combinazioni di questi alleli puo produrre i genotipi TT (TT), Tt (TC) e tt (CC).Tale polimorfismo è stato associato ad un aumento del turnover delle cellule ossee con conseguente aumento del rischio di una ridotta BMD ed osteoporosi.

www.laboratoriogenoma.it/prestazioni_sot...dCat=21&IdSubCat=138

nazionale2012.auro.it/abstract/ruolo-del...ncro-della-prostata/

Interazione trai i livelli sierici di vitamina D e il polimorfismo FokI del recettore per la vitamina D nella funzione renale in pazienti con diabete di tipo II
edicola.sifweb.org/edicola/farmacogeneti...ero/47/articolo/2083

la vitamina D è un potente immunomodulatore. Monocii e macrofagi esposti al
lipopolisaccaride o al Micobatterio della tubercolosi regolano il gene per il
recettore della vitamina D e il gene per la 25OH-D3-1α-idrossilasi, aumentandone
l’espressione. L’incremento della produzione di 1,25(OH)2-D3 intracellulare porta
alla sintesi di catelicidina, un peptide capace di distruggere il Micobatterio della
tubercolosi e in ugual modo anche altri agenti infettivi.
Studi epidemiologici prospettici e retrospettivi indicano che livelli di 25OH-D3
inferiori a 20 ng/ml sono associati ad un incremento del 30-50% dell’incidenza e della mortalità per queste neoplasie (Holick M.F., 2007). Recentemente il gene per il recettore della vitamina D (VDR) è stato correlato alla densità minerale ossea ed alcuni studi hanno suggerito l’ipotesi che esso possa essere coinvolto nel determinismo dell’osteoporosi (Carling T. et al., 1995). 13
E stato, infatti, identificato un polimorfismo del VDR nella porzione 3’ del gene contenuto nel cromosoma 12 e sono stati individuati due alleli chiamati B o b sulla base rispettivamente dell’assenza o della presenza del sito di restrizione dell’endonucleasi BSM-I. Il genotipo BB sembra essere associato con livelli di densità minerale ossea significativamente più bassi rispetto al genotipo bb e si sta
attualmente studiando la correlazione con l’andamento degli altri parametri densitometrici o bioumorali del metabolismo osseo (Brown E.M. et al., 1999)
paduaresearch.cab.unipd.it/3275/1/Tesi_d...Dottor_Ciuffreda.pdf

Il PTH
La 25OH-D3 viene metabolizzata a livello renale dall’enzima 25OH-D-1-αidrossilasi(CYP27B1) nella sua forma attiva, 1,25(OH)2-D3
. La produzione a livello renaledella forma attiva della vitamina D è strettamente regolata dai livelli plasmatici dell’ormone paratiroideo o PTH,

Questo studio è importante perchè riguarda la somministrazione della D a persone con malattia renale


La somministrazione di vitamina D migliora le funzioni endoteliali vasomotoria e secretoria in pazienti con malattia renale cronica senza effetti collaterali significativi sulla rigidità arteriosa, sul calcio sierico e sull’FGF-23. Questi risultati derivano da uno studio pubblicato sulla rivista PlosOne.

Nei pazienti con malattia renale cronica (CKD) gli eventi cardiovascolari sono frequenti e la funzione endoteliale vascolare non è normale.
In studi precedenti è stato dimostrato che:
• basse concentrazioni di vitamina D sono associate a disfunzione endoteliale ed alta mortalità cardiovascolare (CV) in pazienti con CKD;
• il trattamento con vitamina D nativa migliora la risposta vascolare mediata dall’endotelio (in studi sperimentali).
• concentrazioni ridotte di vitamina D sono associate a dilatazione flusso-mediata dell’arteria brachiale (FMD) che è un marker di eventi CV sia nella popolazione generale che in soggetti con CKD lieve e moderato.

Il fattore-23 di crescita dei fibroblasti (FGF-23) è un ormone secreto dagli osteoblasti e che inibisce l’enzima 1-alfa-idrossilasi. Tale inibizione previene la conversione della 25 (OH) D in 1,25 diidrossivitamina D (forma attiva) e si verifica con alta frequenza nei soggetti con CKD, dove c’è un maggiore stimolo alla produzione di FGF-23, ed associata a mortalità, aterosclerosi e ipertrofia ventricolare sinistra. Non è mai stato valutato se il trattamento con vitamina D in questi soggetti ha effetto sui livelli sierici di FGF-23.

L’obiettivo di questo lavoro è stato quello di valutare l’impatto di un supplemento di colecalciferolo (vitamina D3) sulla rigidità vascolare e la funzione vasomotoria, sui biomarcatori endoteliali e delle ossa in pazienti con insufficienza renale cronica con bassi livelli di vitamina D.

Sono stati reclutati 35 pazienti non diabetici con CKD allo stadio 3/4 (26 pazienti hanno completato il follow up), di età compresa tra i 17 e gli 80 anni e con concentrazioni sieriche di 25 (OH) D minori di 75 nmol / L.

Al basale e dopo 16 settimane sono state valutate la dilatazione flusso-mediata dell’arteria brachiale (FMD), la velocità di propagazione dell’onda di polso (PWV), l’indice di augmentazione (AI) e biomarcatori circolanti nel sangue.
Il Colecalciferolo è stato somministrato oralmente alla dose di 300.000 unità al basale e dopo 8 settimane .
Le caratteristiche cliniche dei 26 pazienti erano: 73% maschi, 36% con dislipidemia , 23% fumatori e 87% ipertesi.

I risultati hanno mostrato che alla settimana 16 le concentrazioni sieriche di 25 (OH) D e calcio erano aumentate (da 43±16 a 84±29 nmol /L, p< 0.001 e da 2.37±0.09 a 2.42±0.09 a mmol /L, p=0.004, rispettivamente) e l’ormone paratiroideo era diminuito (da 10.8±8.6 a 7.4±4.4, p=0.001). La FMD era passata da 3.1±3.3 % a 6.1±3.7 %, p=0.001. Le concentrazioni dei biomarcatori endoteliali erano migliorate e quindi diminuite: E -selectina da 5666±2123 a 5256±2058 pg/mL, p=0.032, ICAM-1 da 3.45±0.01 a 3.10±1.04 ng/mL, p=0.038 e VCAM-1 da 54±33-42±33 ng / mL, p=0.006. Altri fattori come eGFR, BP, PWV, AI, hsCRP, von Willebrand, il fattore di crescita dei fibroblasti e il fattore -23 erano rimasti invariati.

In conclusione, questo studio ha per la prima volta illustrato il miglioramento della funzione vasomotoria endoteliale e delle funzioni secretorie grazie alla vitamina D nei pazienti con CKD senza significativi effetti negativi sulla rigidità arteriosa, livelli sierici di calcio o FGF -23. La vitamina D3 somministrata per 16 settimane ha raddoppiato i livelli di vitamina D e questo è stato associato a un appropriato decremento nei livelli dell’ormone paratiroideo.

Non c’è stato sviluppo di ipercalcemia in nessun paziente ed è stato osservato miglioramento dei marcatori della funzione endoteliale. Serviranno studi ulteriori per analizzare i meccanismi alla base di questo miglioramento e studi su periodo di tempo più lunghi per confermare tutti gli interessanti dati del presente lavoro.

Emilia Vaccaro

Chitalia N et al; Impact of vitamin d supplementation on arterial vasomotion, stiffness and endothelial biomarkers in chronic kidney disease patients. PlosOne March 2014 vol.9 (3) e91363 leggi

Ancora una intervista, vitamina D e salute pubblica, con sottotitoli

Clara grazie per le informazioni. Ma credo che al laboratorio genoma abbiano informazioni sbagliate. Per quel che ho letto l allele a rischio è T non A. Io ho il VDR bsm T/T, ecco perche mi interessa. Ciò che non è chiaro è se questo polimorfismo comprta un minore sensibilità del recettore alla vit D.
Non ho neanche capito, esattamente il meccanismo di PTH e 1,25 oh D. In carenza di vit D3 la 1,25 oh D sale?? E il PTH? Oppure al contrario il 1,25 oh D scende in carenza di D3? E il PTH? Esso sale in carenza di D3? E se sale il PTH automaticamente sale anche il 1,25 oh D? Che cosa comporta avere alti valori di 1,25 oh D, significa che viene rimosso calcio dalle ossa oppure il contrario?
Queste questioni sono fondamentali per chi non ha in progetto di andare in Brasile a chiaccherare con Coimbra.

La vitamina D 1,25 è la forma attiva della D25OH, secondo me se c'è carenza di D25OH (D3) dovrebbe esserci carenza anche della D 1,25,.
La vitamina D subisce due tappe per essere attivata e utilizzata, sia che la prendi dal sole, sia che l'assumi come integratore, la prima trasforma la vitamina D-colecalciferolo in vitamina D25OH che rappresenta la principale forma circolante, questa trasformazione avviene nel fegato, la seconda tappa, avviene nei reni, riguarda la trasformazione della D25OH in D 1,25-calcitriolo, che è la forma più attiva, questa trasformazione è fortemente stimolata dall'ormone paratiroideo. Capisci che se c'è carenza di D25OH c'è carenza anche di ciò in cui si trasforma...o no?


Se la D25OH è bassa il paratormone è alto.
Il paratormone è prodotto dalle paratiroidi serve per il metabolismo del calcio, fa rilasciare calcio e come dicevo stimola la sintesi di 1.25 OHD a livello renale .
Cosa intendi per alti valori di D 1,25?

Qual'è il tuo problema Anim, diabete?
Che cosa implica il tuo VDR bsm T/T?
Ma tu hai fatto gli esami per la D e il PTH?

Dai per scontate troppe cose, Clara, ma le cose non sono così semplici. Non è detto che se hai una carenza di D3 hai anche bassi livelli di 1,25 oh D, anzi spesso è stato riscontrato il contrario. Mi stupisce che tu non sappia cio. Ma almeno hai letto siti come il VitaminD council?? Se pensi di trovare informazioni di questo tipo su siti in italiano stai fresca. Da cio che dici sembra che se si hanno alti livelli di PTH automaticamente anche l 1,25 d dovrebbe essere alta, ma non mi sembra che tu possa essere sicura di cio che dici, anche perche questo è cio che fa capire Coimbra, e l'intervista l ho vista anche io, il punto è che il meccanismo non è così semplice e Coimbra non entra nel dettaglio ovviamente. Anzi a tratti da cio che dice Coimbra sembrerebbe anche il contrario e cioé che se il PTH è alto vuol dire che la 1,25 D è alta in conesguenza di bassi livelli di D3 e conseguente rimozione di calcio dalle ossa.

Il mio problema è carenza di D, ed i problemi che protebbero essergli correlati sono sonno disturbato, fatica, depressione, sist immunitario debole.
No, no ho fatto il PTH perche nessun medico me lo prescriverebbe per una semplice carenza di D e costa un po.
Cosa implicano i polimorfismi dei VDR l'ho chiesto a te, sei tu che parli di Coimbra che parla apertamente di VDR. Mi sembra che tu non abbia acquisito conoscenze abbastanza approfondite su questo argomento, senza offesa, per lanciarti in un auto gestione di una terapia che usa dosi potenzialmente tossiche di D.